UNIGE

Groupe du Prof. Simon Braun

Régulation de la chromatine dans le développement cérébral et les maladies Neurodéveloppementale

Notre objectif est de comprendre ce qui détermine la diversité des cellules cérébrales au cours du développement. Nous nous concentrons sur le rôle des régulateurs épigénétiques qui contrôlent l’accessibilité de la chromatine et l’expression des gènes. Le laboratoire utilise des technologies d’édition de l’épigénome, des cultures de cellules souches murines, des modèles in vivo et des techniques génomiques de pointe afin d’étudier les mécanismes de régulation de la chromatine dans le cerveau.

Notre ambition est d’obtenir de nouvelles connaissances sur les troubles du neurodéveloppement tels que l’autisme, qui sont fréquemment associés à des mutations des régulateurs épigénétiques.

Développement cérébral

La caractérisation de la diversité et de la fonction des types cellulaires du cerveau est essentielle à notre compréhension des fonctions cérébrales complexes et des maladies du neurodéveloppement. Ce qui demeure mal compris, c’est la manière dont s’établissent les réseaux d’expression génique qui déterminent l’identité d’une cellule cérébrale, ainsi que la façon dont une dérégulation de ce processus épigénétique provoque des maladies.

Nous cherchons à élucider les mécanismes moléculaires permettant aux complexes de remodelage de la chromatine spécifiques à certains types cellulaires de réguler l’accessibilité de la chromatine au niveau des gènes favorisant des destins cellulaires distincts.

Remodelage de la chromatine

Les remodeleurs de la chromatine génèrent l’accessibilité de la chromatine par éviction et repositionnement des nucléosomes dépendants de l’ATP. Ces complexes multi-sous-unités peuvent être assemblés sous des formes spécifiques à certains types cellulaires afin de réguler la chromatine de manière spécifique au type cellulaire. Un acteur clé du destin des cellules cérébrales est le complexe de remodelage de la chromatine BAF (ou mSWI/SNF). Des centaines d’allèles des sous-unités du complexe BAF ont été associés à des troubles humains du neurodéveloppement. Nous étudions la manière dont les complexes BAF régulent les réseaux d’expression génique spécifiques aux types cellulaires au cours du développement cérébral.

Notre objectif est d’apporter un nouvel éclairage sur les principes épigénétiques généraux qui contrôlent le destin des cellules cérébrales, ainsi que de révéler les mécanismes moléculaires caractéristiques des troubles du neurodéveloppement.

Édition de l’épigénome

Comprendre le lien causal entre les marques épigénétiques et la régulation génique demeure une question centrale en biologie de la chromatine. Afin d’éditer l’épigénome, nous avons développé le système FIRE-Cas9 permettant le recrutement rapide et réversible de régulateurs endogènes de la chromatine vers des loci génomiques spécifiques.Cette stratégie fournit des informations cinétiques précises pour modéliser la mémoire et la plasticité épigénétiques dans des cellules vivantes. Elle est largement applicable aux études mécanistiques des complexes endogènes multi-sous-unités régulant la chromatine.